我不是阿斗之齐拉西酮艾司西酞普兰

尽管FDA批准的可以用来治疗重度抑郁症的药物数量在不断增加，但很多患者在足量足疗程的治疗后，其抑郁症状仍然存在。对于这样的患者，要达到缓解的目的，就需要使用辅助治疗措施，包括各种各样的药理学和非药理学治疗。

非典型抗精神病药物在难治性抑郁症的增效治疗方面提供了可能。迄今为止，已经进行了大量的随机、双盲、安慰剂对照试验，这些试验使用了阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮作为重度抑郁症治疗的增效疗法，基于这些试验结果，美国的药物监管部门批准了三种药物（阿立哌唑、奥氮平、喹硫平）的辅助使用。

非典型抗精神病药齐拉西酮有一些独特的药理学和临床特征，这为其辅助治疗重度抑郁症提供了临床依据。在所有FDA批准的抗精神病药物中，齐拉西酮具有最高的5-HT2A/D2受体亲和力比。齐拉西酮还是5-羟色胺1A（5HT1A）受体部分激动剂，5-HT1A部分激动剂阿立哌唑已被批准用于辅助治疗重度抑郁症。

齐拉西酮（体外研究）还会通过相关转运体来抑制神经元摄取5-羟色胺和去甲肾上腺素，其效力可以与三环类抗抑郁药丙咪嗪和地昔帕明相媲美，齐拉西酮也会抑制神经元对多巴胺的摄取，这些药理学特性可以将其与其他非典型抗精神病药物区分开来。

我们之前发表过关于齐拉西酮增强难治性重度抑郁症治疗的一个开放性标签研究。在这项研究中，20例重度抑郁症患者中的10例，其对选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）的充分治疗没有响应，但在使用齐拉西酮治疗6周后产生了积极的抗抑郁药响应。这种具有前景但只是初步的结果尚未在随机试验中得到证实。

本研究报告了为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验结果，我们将齐拉西酮与SSRI类药物艾司西酞普兰联合使用。

基于齐拉西酮阻断对5-HT和去甲肾上腺素再摄取的能力，这种能力类似于抗抑郁药文拉法辛和度洛西汀，我们的主要研究假设是，齐拉西酮将比安慰剂具有更大的抗抑郁作用。

第二个关键假设是，齐拉西酮将比安慰剂具有更大的抗焦虑作用，以及对躯体疼痛具有更好的效果。

　　　　　　方法

本研究为期5年，从年7月到年10月，在三个学术中心展开：医院、伯明翰阿拉巴马大学、那什维尔范德堡大学。

试验包括两个阶段，首先是8周的单臂开放阶段，此期间患者只服用艾司西酞普兰，第二阶段是8周的随机双盲对照试验，增加药物为齐拉西酮或安慰剂。

第一阶段的患者年龄在18-65岁之间，根据DSM-IV诊断为抑郁症。艾司西酞普兰初始剂量为10mg，评估量表包括HAMD-17、CGI-S、CGI-I以及QIDS-SR。前4周艾司西酞普兰剂量可以每周增加10mg，最大剂量为30mg/d，4周之后药物剂量不再增加，除非有特殊的临床需要。

第二阶段的评估量表在阶段一的基础上增加了汉密尔顿焦虑和视觉疼痛模拟量表。患者以1:1的比例随机分配到齐拉西酮组或安慰剂组。起始剂量20mg，一天两次，根据患者情况每周增加一次剂量，最大剂量mg/d。如果患者对10mg艾司西酞普兰与20mg齐拉西酮或安慰剂不能耐受，则退出试验。

　　　　　　结果

从三个地点筛选了例患者，例（86.2%）符合阶段一的标准。在这些患者中，例(67.9%)完成了第一阶段的研究，经过筛选，最终有例符合第二阶段的患者被随机分配到齐拉西酮组（20-80mg每天两次）或者安慰剂组。

这例患者第一阶段的首次评估中，汉密斯顿焦虑评定量表（HAM-D）平均分值为20.0分（SD=4.4），过去抗抑郁药失败的平均次数为0.94（SD=0.76）。对艾司西酞普兰具有响应的患者有4个（2.8%），因为这四个人符合第二阶段的纳入标准，所以一并进入阶段二。

对第二阶段的患者进行了基线人口学和临床数据统计分析。齐拉西酮组和安慰剂组没有统计学显著差异。齐拉西酮组的49例（69.0%）患者以及安慰剂组的53例（77.9%）均完成了全部试验（组间无显著差异）。

齐拉西酮组的10例（14%）由于药物的不耐受性而终止了试验（4例是因为焦虑、过激、静坐不能；2例镇静；1例失眠；1例在第2周的QTc间隔大于ms），安慰剂组患者对药物均具有耐受性。

齐拉西酮组的3例（4.2%）因为无效终止了试验；3例（4.2%）在随访中失去了联系；6例（8.4%）由于各种原因终止了试验。安慰剂组相对应的人数分别为1（1.4%）、7（10.2%）、7（10.2%）。

齐拉西酮组每天的药片平均数为4.9(SD=2.0)，安慰剂组为6.3(SD=2.3)，这与齐拉西酮组平均每天98mg的剂量相对应。齐拉西酮组响应者和未响应者平均每天的剂量分别为96.0mg(SD=32.6)和96.9mg(SD=32.3)。

　　　　　　抗抑郁疗效

对第二阶段的主要和次要结果进行了分析。根据混合效应模型发现，对于HAM-D定义的临床应答率，齐拉西酮组的数值（N=25[35.2%]）比安慰剂组（N=14[20.5%],P=0.04）显著更高；同样，对于大多数的次要结果，齐拉西酮组也要比安慰剂组高。

　　　　　　抗焦虑疗效和对躯体疼痛的影响

根据混合效应模型分析，与安慰剂组相比，齐拉西酮辅助治疗具有更大的抗焦虑效果，但对身体疼痛的影响不大；齐拉西酮组HAM-A得分基线到终点之间的减少程度更大，并且具有显著更高的HAM-A响应率。

　　　　　　副作用事件

对治疗期间频繁出现（至少在一组中出现的最低频率为5%）的副作用进行了总结。与安慰剂组相比，齐拉西酮组出现频率较高的副作用有嗜睡/疲劳、烦躁、焦虑/激动、肌肉抽搐。齐拉西酮组也出现了较高频率的静坐不能症状，但没有达到统计学意义。两组之间没有出现显著的性功能障碍或体重增加差异。

在第二阶段，齐拉西酮组出现了两个严重的副作用（一例因为自杀意念而住院，一例因为跌倒而住院），对两者进行了详细的回顾分析，结果认为与研究药物无关。在此期间，安慰剂组也出现了两个严重的副作用（分别是因为紧急治疗病毒性脑膜炎和肺炎而住院）。

　　　　　　讨论

本研究是第一例齐拉西酮辅助治疗重度抑郁症的随机、双盲、安慰剂对照试验。采取了为期8周的开放性标签研究，结果表明，在重度抑郁症的增效治疗中，齐拉西酮辅助艾司西酞普具有更好的抗抑郁疗效。

对研究的主要结果及次要结果进行了统计学分析，以HAM-D定义的响应数大约为7，该值类似于其他非典型抗精神病药辅助治疗的情况。需要注意的是安慰剂的响应率较低（在安慰剂组，平均HAM-D分数减少为3.3）。

与此同时，本研究也表明了齐拉西酮的抗焦虑效果（次要研究假设），较之于安慰剂组，齐拉西酮具有更大的HAM-A响应率。重度抑郁症患者常常共病焦虑，因此这一发现具有临床意义。对于躯体疼痛，两个治疗组之间没有显著差异。

最后，由于试验过程中药物的耐受性（主要是镇静或者激动型不良反应，如焦虑、激动、失眠），齐拉西酮组比安慰剂组的中断率稍高，但副作用的严重程度与安慰剂组类似。

然而令人意外的是，齐拉西酮组出现了嗜睡/疲劳的反应（大约三分之一的患者出现了该副作用），其发生率与奥氮平和喹硫平类似。因为齐拉西酮对组胺和毒蕈碱受体无明显亲和力，所以它的机制不同于喹硫平和奥氮平，这也是一个有趣的研究话题。

本研究存在几个局限性。第一，这项研究针对的是齐拉西酮与艾司西酞普兰联合用药对重度抑郁症的疗效，齐拉西酮与其他药物的结合是否具有相似或不同的结果，尚不能确定。

第二，本研究使用了若干的纳入和排除标准，无法知道齐拉西酮是否也会对本研究排除在外的患者具有疗效。

第三，虽然我们纳入研究的患者在之前1到4次的抗抑郁治疗中都没有较好的效果，尚不能确定是否可以在临床上将齐拉西酮作为第二、三、四、五线的治疗药物使用。

第四，不同于非典型抗精神病药物辅助治疗抑郁症的其他试验，本试验没有采用特定的药理学方法来处理静坐不能或失眠症状（双盲试验中不允许使用中枢神经系统活性剂，如普萘洛尔、苯并二氮卓类或苯扎托品）。在双盲试验阶段如果允许使用这种制剂，关于依从性和耐受性的研究结果是否会不同，尚不清楚。

最后，接近三分之一的齐拉西酮组患者过早的停止了试验，使用不同的剂量方案是否会达到更好的耐受性尚待进一步研究。

总之，在本研究中，作为SSRI类药物艾司西酞普兰的增效剂，齐拉西酮比安慰剂表现出了更好的抗抑郁和抗焦虑疗效。类似于其他非典型抗精神病药物，对于重度抑郁症患者，使用齐拉西酮辅助治疗也是一种有效的选择。

　　　　　　文献索引

PapakostasGI,FavaM,BaerL,etal.Ziprasidoneaugmentationofescitalopramformajordepressivedisorder:efficacyresultsfromarandomized,double-blind,placebo-controlledstudy[J].AmericanJournalofPsychiatry,,(12):-.

　　　　　　美国精神病学杂志，是一本在全世界被广泛阅读的月刊，能满足精神科医师和其他精神健康专家了解精神病学每个层面最前沿信息的需要。文章主要包括生物精神病学的发展，治疗方法的革新，还有法律、伦理、经济、社会等话题。ISSN:-X，年影响因子12.　　　　　　　　　　

大话精神编译，转载请注明出处，原文索取请联系我们。

　　　　　　　　　　







































白癜风的危害
白癜风治疗最好的药



本文编辑：佚名
转载请注明出地址  http://www.cc-gy.com/jbzd/1651.html